1854年秋，透過老友，華格納閱讀了叔本華（Arthur Schopenhauer）的代表作《意志與表象的世界》（Die Welt als Wille und Vorstellung），這對華格納之後的創作方向影響深遠。1855年3月至6月間，華格納為賺取生計與尋求國際舞台，至倫敦「愛樂協會」（Philharmonic Society）擔任客席指揮，負責八場音樂會，但結果卻是財務與聲望兩敗俱空；不過，這段經歷也激發他的創作意志，他在那裡完成了《女武神》第一幕總譜與第二幕部分總譜，並開始構思《崔斯坦與伊索德》。此時的華格納，將對瑪蒂德「愛而不得」的痛苦，直接投射在歌劇創作中。1856年5月，華格納正式向薩克森國王約翰一世（King Johann of Saxony）遞交請願書，但終究未被宮廷接納。
《指環》的譜曲工作持續進行著。1857年春，威森東克提供華格納一間小屋，讓他得以安心工作；小屋位在威森東克新建的蘇黎世郊區別墅旁，華格納稱之為「阿須爾」（Asyl，避難居），並與米娜於1857年4月28日搬入，較威森東克夫婦搬入新別墅的時間早了約四個月。然而，1857年7月，《齊格菲》的創作走到半途，華格納因創作瓶頸及財務危機，決定暫停《指環》系列，轉而創作一部「可掌控、可實際演出」的歌劇《崔斯坦與伊索德》：1857年8月20日，華格納開始寫作，詩文劇本完成於同年9月18日。劇本完成數日後，畢羅（Hans von Bülow）和小他19歲、當時20歲的新娘柯西瑪（Cosima von Bülow）到蘇黎世度蜜月，華格納邀請他們到小屋作客數周。期間某日，華格納為米娜、瑪蒂德、威森東克、柯西瑪及畢羅朗讀《崔斯坦》詩文。爾後，華格納與瑪蒂德的地下戀情演變為激烈的家庭紛爭，華格納遂決定離開「避難居」，並將許多珍貴手稿託放在瑪蒂德身邊，其中包括《紐倫堡的名歌手》散文草稿。1858年8月17日，華格納前往威尼斯，繼續創作《崔斯坦與伊索德》；1859年3月24日，華格納離開威尼斯，前往瑞士琉森（Lucerne），於同年8月6日完成《崔斯坦與伊索德》的譜曲，共歷時兩年。
為讓《崔斯坦與伊索德》上演，華格納於1859年11月帶著威森東克夫婦的經援，及出售《指環》未來出版權所得的第一筆預付款，抵達巴黎尋求機會；結果讓他相當喪氣，遂轉而推動《唐懷瑟》的巴黎演出。1860年3月11日，法王拿破崙三世下令巴黎歌劇院演出《唐懷瑟》；同年7月，薩克森政府宣布對華格納實施部分特赦，允許他進入薩克森以外的德意志邦國。然而，1861年3月的巴黎版《唐懷瑟》演出慘敗，使華格納更加負債累累。後來，《崔斯坦與伊索德》在卡爾斯魯爾（Karlsruhe）劇院的演出計畫亦不幸夭折。1861年5月，華格納在維也納聽見安德（Alois Ander）試唱後，認為他是理想的崔斯坦人選，並獲得劇院高層首肯《崔斯坦與伊索德》的演出。經過數個月的總譜抄寫與前期準備，1861年秋、至遲10月，維也納宮廷歌劇院開始為《崔斯坦與伊索德》進行排練，但不久後災難苗頭已然出現。
在愁雲慘淡之際，1861年11月，華格納與威森東克夫婦在威尼斯相聚，瑪蒂德將保存三年的《紐倫堡的名歌手》散文草稿歸還給華格納。同年11月底，華格納在由維也納前往巴黎的火車旅途中，重新整理此稿，於12月中旬入住巴黎塞納河畔的伏爾泰飯店（Hôtel Voltaire），潛心寫作，並於1862年1月25日正式完成韻文劇本。1862年2月，華格納搬到比布里希（Wiesbaden-Biebrich）展開譜曲；但中途由於經歷諸多重大人生轉折事件，導致這部劇的音樂斷續寫了很久，直到1867年10月24日在瑞士崔布珣（Tribschen）別墅才算真正完成，並於1868年6月21日在慕尼黑首演。另外，在華格納遷入比布里希幾週後，米娜出乎意料地前來與他相聚，但兩人依舊如過往合不來，米娜很快又回到德勒斯登。不久後，華格納以米娜的身體狀況為由，再次向薩克森政府提出返國請願，並於1862年3月28日獲准入境。1862年夏天，畢羅夫婦也來到比布里希探望華格納數週，正是在這段朝夕相處的日子裡，華格納對柯西瑪逐漸萌生特殊情感。
1862年間，華格納多次前往維也納，參與《崔斯坦與伊索德》的排練與首演籌備工作。1862年底，華格納為即將發售的第一版《指環》劇詩寫了一篇序文，並在文中勾勒出能理想地演出自己作品的節慶歌劇院（Festspielhaus），並表示：這樣一個大膽的計畫，最後能由德意志君王出錢資助，「但是能找到這樣的君主嗎？」1863年初，華格納前往布拉格、聖彼得堡和莫斯科舉行多場巡迴指揮演出，雖有賺取豐厚酬勞，卻也因他耗費鉅資布置他於1863年5月在維也納彭青（Penzing）租下的別墅「絲綢宮」（Seidenhaus），因此很快便將所得揮霍殆盡。與此同時，華格納禍不單行，《崔斯坦與伊索德》的首演準備，卻命運多舛。1863年3月，因男高音安德精神與健康狀況惡化，劇院因而首度對華格納發出「無限期擱置」首演的通知；同年秋，在最後幾次零星排練之後，劇院最終以「此劇無法演唱」為由，取消了這部經歷兩年多、共排練77次的《崔斯坦與伊索德》首演計畫。
《崔斯坦與伊索德》在維也納的首演流產，對華格納的精神與財務狀況造成嚴重打擊。1863年底，華格納為躲避債主，便以「巡迴指揮與推廣音樂」作理由，四處流浪躲藏。同年11月，華格納前往柏林舉辦音樂會，期間也拜訪畢羅夫婦；11月28日，當畢羅外出工作，華格納處在「維也納家庭與事業」雙重失敗的絕望中，在柏林乘坐馬車時，與同樣在婚姻中受苦的柯西瑪互訴情衷。華格納與柯西瑪兩人之間的愛情，於焉展開。
1864年3月，法院針對絲綢宮的財務狀況對華格納發出通緝令，迫使他於3月23日深夜逃離維也納，先逃往瑞士小鎮瑪麗亞費爾德（Mariafeld）。過了一個多月，巴伐利亞國王的內閣秘書普菲斯特梅斯特（Franz von Pfistermeister）在德國斯圖加特（Stuttgart）的馬夸特旅館（Hotel Marquardt）找到隱匿的華格納，傳達新國王路德維希二世（Ludwig II.）相當希望能和創作《羅恩格林》的「詩人」及「作曲家」見面。華格納在《指環》劇詩序文中的呼求，終於得到了回應。1864年5月4日，他來到慕尼黑王宮，站在新王室贊助者面前。